המתמודדים הבכירים באליפות ארה"ב הפתוחה 2020 ממשיכים בשלהם. הסיבוב השני נפתח הערב (רביעי), כאשר המדורג הבכיר בעולם, נובאק ג'וקוביץ', עלה לסיבוב השלישי לאחר שהזיע במעט בהתמודדות שלו מול קייל אדמונד. הסרבי נקלע לפיגור 1:0 במערכות, אך חזר לעצמו ובסוף ניצח 1:3 בתום 3:17 שעות.
נולה פספס בסט הראשון שלוש אפשרויות שבירה, ולאחר מכן הפסיד בשובר שוויון בדרך ל-7:6 למדורג 44 בעולם. במערכות שלאחר מכן הוא נראה מעט יותר חד וניצח 3:6, 4:6, 2:6, כאשר המערכה השלישית הייתה משוגעת והפכפכה עם לא פחות מחמש שבירות. יאן-לנארד שטרוף, היריב הבא של ג'וקוביץ', טייל עם 0:3 יחסית מהיר על מייקל ממוה (186 בעולם). המדורג 29 בעולם נעזר ב-14 אייסים ו-38 ווינרים כדי להשיג 2:6, 2:6, 5:7.
עוד לפני כן הסתיים משחק של מדורג בכיר נוסף. אלכסנדר זברב (7 בעולם) ניצח 1:3 את ברנדון נקשימה, האמריקני המדורג 223 בעולם. בדומה לסיבוב הראשון, גם הפעם זברב הפסיד מערכה אחת כשיריבו השווה ל-1:1, אך בהמשך הוא סיים את שתי המערכות שלאחר מכן הרבה יותר מהר ובסוף ניצח 5:7, 7:6, 3:6, 1:6. 24 האייסים ו-60 הווינרים עזרו לו להבטיח את הכרטיס. זברב יפגוש בשלב הבא את אדריאן מנרינו (39 בעולם), שהשיג 0:3 (6:7, 5:7, 2:6) על ג'ק סוק (389 בעולם).
צפו בתקציר הניצחון של זברב >>>דויד גופן (10 בעולם) גם כן העפיל הערב, עם ניצחון 1:3 (6:7, 6:4, 1:6, 4:6) על ג'ורג' האריס (95 בעולם). הבלגי התקשה מאד בשתי המערכות הראשונות ולא ממש הצליח להתמודד עם הווינרים המסוכנים של יריבו, אך בסופו של דבר התעלה בשתי המערכות שלאחר מכן ועלה לסיבוב השלישי, שם הוא יפגוש את פיליפ קראינוביץ' (26 בעולם), שניצח 0:3 את מרכוס גירון (96 בעולם).